Após passar um ano estudando fora por motivos misteriosos, Serena van der Woodsen (Blake Lively) está de volta em Nova York. Seu retorno agita o Upper East side, onde vivem os jovens mais privilegiados da cidade, como a sua melhor amiga, Blair Waldorf (Leighton Meester), o namorado de Blair, Nate Archibald (Chace Crawford), e ainda Chuck Bass (Ed Westwick). Enquanto lida com os problemas com a mãe, Lily van der Woodsen (Kelly Rutherford), e o irmão, Eric (Connor Paolo), Serena irá começar um relacionamento com Dan Humphrey (Penn Badgley), um garoto de um mundo completamente diferente.